PARG抑制剂HRD实体瘤多线I期临床试验

面向实体瘤患者的新药临床试验正在招募，主要研究中心位于四川。

项目要点

研究药物：口服，每日一次，连续给药28天为一周期
适应症：实体瘤
年龄要求：18~70周岁
体重指数：BMI 18~28
开展中心：四川

家属常问的几个问题

家里刚有人确诊时，最常问的是「这病是怎么回事」。实体瘤是相对于血液系统肿瘤而言的统称，指形成实体肿块的肿瘤，覆盖病种很多，各病种的治疗逻辑差别较大。
治疗方面，肿瘤治疗总体趋势是从「按器官统一治疗」走向「按分子特征分层治疗」，针对特定靶点的药物越来越多。

研究方案与条件

家属最关心的是“能不能参加”，所以把入选和排除条件单独列出来。

入选标准

1. 自愿签署书面知情同意书
2. 签署知情同意书时年龄≥18周岁，男女不限；
3. 研究人群：经验证过的检测方法确定存在同源重组缺陷（HRD）的实体瘤。
4. HRD+至少包含以下结果之一：
5. ·BRCA1/2功能缺失突变（指致病或疑似致病突变，胚系或体系突变均可）；
6. ·经验证的检测方法检测其他HRD阳性（国内尚未批准商业化试剂盒，需第三方检测机构进行方法验证）； 携带BRCA突变、其他HRD+或BRCA突变/其他HRD+共存在的患者，均可入组。 以上检测项目接受既往二代测序（NGS）检测结果。如既往检测方法非NGS，需重新检测。
7. 第1部分：剂量递增阶段：经标准治疗失败、不能耐受标准治疗、或不愿意接受标准治疗的携带BRCA1/2功能缺失突变和/或其他HRD+的晚期或转移性实体瘤患者，PARP抑制剂经治进展或非因毒性反应不适合PARP抑制剂的也可以入选。
8. 第2部分：剂量扩展阶段：除满足剂量递增阶段及其他入选标准的的要求外，各队列的肿瘤类型限定如下： ？ 队列A：携带BRCA1/2功能缺失突变和/或其他HRD+的Her-2(-)的晚期或转移性乳腺癌，且需经至少1线前线治疗；
9. · 队列B：携带BRCA1/2功能缺失突变和/或其他HRD+的前列腺癌或胰腺癌患者；
10. · 队列C：携带BRCA1/2功能缺失突变和/或其他HRD+的结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌及其他实体瘤；
11. 至少1处可测量病灶（根据RECIST v.1.1标准）；
12. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力评分0-2分；
13. 预计生存时间不少于3个月；
14. 骨髓储备和器官的功能水平必须符合下列要求（无正在进行的持续性支持性治疗）：
15. · 骨髓储备（首次给药前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥100×109/L，以及血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
16. · 凝血功能：凝血酶原时间（PT）延长＜1.5×正常值上限（ULN），以及国际标准化比值（INR）＜1.5（受试者正在接受抗凝治疗除外）
17. ·肝脏功能：
18. ·白蛋白≥30g/L;
19. ·总胆红素（T-BIL）＜1.5×ULN（＜3.0×ULN仅针对伴Gilbert’s综合征患者）；
20. ·ALT或AST＜2.5×ULN，如肝癌或有肝转移，则ALT或AST＜5×ULN；
21. ·肾功能：肌酐≥1.5ULN或肌酐清除率≥60 mL/min（采用 Cockcroft -Gault 公式）
22. 育龄期女性筛选期内血清妊娠检查为阴性
23. 育龄期女性受试者和配偶为育龄期女性的男性受试者必须同意在试验期间和末次用药后至少6个月内与其伴侣一起使用可靠且有效的的避孕方法（包括禁欲、男性输精管结扎术、女性绝育、有效的宫内节育器和有效的避孕药具等）；

排除标准

1. 首次给药前2周或5个半衰期接受了小分子靶向治疗；
2. 首次给药前4周接受了抗肿瘤生物药治疗（包括免疫治疗、靶向治疗、抗体偶联药物[ADC]）、大手术、放疗（如果首次给药前超过14天接受了非靶病灶的姑息放疗，可以入组）；
3. 已接受过PARG抑制剂治疗。
4. 伴有活动性中枢神经系统转移灶（仅在剂量扩展阶段可纳入无症状的CNS转移瘤及既往接受过治疗的乳腺癌脑转移患者）。
5. 在入组前3年内有其他恶性肿瘤史者（以下肿瘤疾病除外：皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌）
6. 有严重的心脑血管疾病史。
7. 未能控制的活动性感染。
8. 有临床意义的活动性吞咽困难或影响药物吸收的胃肠道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征，首次给药前6个月内无肠梗阻病史。
9. 已知患有间质性肺病、肺间质纤维化的。
10. 活动性HBV感染（HBsAg阳性或HBV DNA可检出），活动性HCV感染（HCV抗体阳性且HCV-RNA可检出），HIV感染（HIV抗体阳性）；梅毒感染（TP抗体阳性）；
11. 妊娠期或哺乳期妇女。

试验分期

I期

适用疾病

目前集中子宫内膜癌和前列腺癌；基因要求：携带BRCA1/2、PALB2、RAD51C、RAD51D致病或疑似致病突变、HRD+，满足任一；重点筛选的已知BRCA1/2、HRD阳性的

研究中心

成都、广州、济南、北京（计划入组约 80 人）

研究药物

口服，每日一次，连续给药28天为一周期

药物作用

PARG抑制剂通过抑制聚ADP核糖糖水解酶的活性，阻断DNA单链损伤修复中的聚ADP核糖（PAR）代谢，导致DNA损伤积累。在BRCA1/2突变或HRD阳性的肿瘤细胞中，同源重组修复功能缺陷，PARG抑制进一步加剧DNA损伤，诱导细胞周期阻滞和凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。该机制可能克服PARP抑制剂耐药，增强抗肿瘤免疫应答。

研究编号

DAT2645-Clin-101-CN

如需参加，请登记信息，研究团队将进行评估。

项目方发布的原始信息

PARG抑制剂