KRAS G12C+FAK抑制剂肺癌一线I/II期临床试验

面向肺癌患者的新药临床试验正在招募，主要研究中心位于福建。

项目要点

研究药物：KRAS G12C抑制剂960mg每日一次口服+FAK抑制剂200mg每日两次口服，28天周期
适应症：肺癌
年龄要求：18~70周岁
体重指数：BMI 18~28
开展中心：福建

家属常问的几个问题

家里刚有人确诊时，最常问的是「这病是怎么回事」。肺癌是我国发病与死亡人数居前的恶性肿瘤，非小细胞肺癌占多数。多数患者确诊时已属中晚期。
确诊通常分型通常依靠病理检查，非小细胞肺癌还需明确 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等驱动基因状态，结果直接决定治疗方向。
治疗方面，治疗已从「按病理类型统一治疗」转向「按驱动基因与免疫标志物分层治疗」，无明确靶点者多进入免疫或化疗路径。

研究方案与条件

家属最关心的是“能不能参加”，所以把入选和排除条件单独列出来。

入选标准

1. 受试者必须满足以下所有入选标准才可进入本研究：
2. 经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体瘤患者；
3. 签署知情同意书（ICF）时年龄≥18 周岁，男女不限；
4. 美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 0-1 分；
5. 预计生存期不少于 12 周；
6. 受试者至少存在一个颅外靶病灶（根据 RECIST V1.1 定义），对于既往接受过放疗的病灶，只有当该病灶在放疗后出现明确进展时，才可作为靶病灶；
7. 携带 KRAS (G12C)突变；Ib 期入组实体瘤，II 期队列 1 入组 NSCLC、队列 2 入组结直肠癌、队列 3 入组胰腺癌、队列 4 入组其它实体瘤。其中，Ib 期剂量探索阶段受试者既往需经过针对晚期肿瘤的标准治疗；Ib期扩展阶段除外非小细胞肺癌不做限定，其余瘤种受试者既往需经过针对晚期肿瘤的标准治疗；II 期队列 1 不做限定，队列 2~4 初步设计入组的受试者既往需经过针对晚期肿瘤的标准治疗，但可在 Ib 期完成入组或在 II 期研究过程中收集到充分的有效性和安全性数据，经 SMC 会议评估受试者获益/风险为正向后，可考虑入组前线受试者；
8. 受试者必须具有充分的器官功能，定义如下：
9. 肝功能：
10. • 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×正常值上限（ULN），存在肝转移时，AST 和 ALT≤5×ULN；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，存在肝转移或患有吉尔伯特综合征时，TBIL≤3×ULN 且直接胆红素（DBIL）≤1.5×ULN。
11. 骨髓功能（给药前至少 7 天内未接受过任何血液制品、造血细胞生长因子（如：粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素）及其他纠正血常规异常的药物治疗）：
12. • 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；
13. • 血小板（PLT）≥75×10^9/L；
14. • 血红蛋白（Hb）≥90g/L。
15. 肾功能：
16. • 肌酐清除率≥50mL/min。
17. 凝血功能：
18. • 凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（除外正在接受抗凝治疗的受试者）。
19. 所有育龄女性首次给药前 7 天内的血清妊娠试验必须为阴性，且具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间和最后一次使用试验药物后至少 3 个月内保持禁欲或采取避孕措施；
20. 可吞服药物，且有能力遵从试验和随访程序安排。

排除标准

1. 符合以下任何一项标准的患者不能进入本研究：
2. 针对 Ib 扩展阶段和 II 期患者，若携带除 KRAS (G12C)突变以外的已知的主要驱动基因改变，则不能入组，如：EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK、KRAS (G12D)等（如患者存在共突变，可与研究者讨论是否可入组）；
3. 既往使用过 KRAS (G12C)抑制剂；
4. 在首次给药前 3 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：
5.  亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次给药前6周内；
6.  口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次给药前 2 周或药物的5个半衰期内（以时间短者为准）；
7. 在首次给药前 4 周内接受过其他未上市的临床试验药物或治疗；
8. 在首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤；
9. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准（NCI-CTCAE）v5.0 定义的≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性等）；
10. 存在脊髓压迫、脑膜转移、有临床症状的脑转移或需要增加类固醇剂量来控制中枢神经系统（CNS）疾病；若有症状的 CNS 转移已经得到控制的受试者可以参加本次试验（受试者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在首次给药前至少 4 周内未见影像学检查确定的进展证据。如果受试者需要使用类固醇来治疗CNS 转移，那么至少在进入研究前的 2 周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定）；
11. 首次研究药物给药前2周内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染；
12. 活动性肝炎（乙肝：乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性，且 HBV-DNA ≥2000IU/mL；丙肝：HCV 抗体阳性且 HCV-RNA ≥1000 IU/mL）、HIV 抗体阳性、活动性梅毒（梅毒非特异性抗体和梅毒特异性抗体双阳性），且经积极治疗后仍然不能控制，经研究者判断不适合入组；
13. 存在其他需要系统治疗或严重的肺部疾病，如活动性肺结核、间质性肺病等，根据研究者的判断可能影响研究结果的解读，或使受试者处于高风险的情况；
14. 有严重的心脑血管疾病史/异常，包括但不限于：有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；静息状态下，使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）> 470 msec（女性）或> 450 msec（男性）；（如疑似药物引起的 QTcF 延长，经研究者评估安全可控，可使用药物纠正后入组）；首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）≥II 级心衰或左室射血分数（LVEF）＜50％；经积极的降压治疗后高血压仍未得到控制。未得到控制的高血压是指间隔至少 10 分钟、重复 3 次测得的平均收缩压＞160mmHg 和/或舒张压＞100mmHg；
15. 首次研究药物给药前 1 周或 5 个半衰期内（以较长者为准）使用或研究期间预期需要使用 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂（详见临床试验方案 15.6部分）；
16. 患有本研究所治疗肿瘤以外的其他恶性肿瘤疾病（除外：治愈且在研究入选前 2 年内没有复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；完全切除的任何类型的原位癌）；
17. 经研究者评估具有临床意义的严重胃肠道疾病，包括活动性溃疡性结肠炎、克罗恩病、消化道溃疡，或既往进行过可能严重影响药物吸收的外科手术等；
18. 对研究药物组分或辅料有过敏史；
19. 经干预（如引流）后仍控制不佳（控制不佳指积液抽取后 2 周内增长明显或有明显症状，需要再穿刺或其他干预）的胸腔积液、腹腔积液或心包积液；
20. 控制不佳的糖尿病[空腹血糖≥10 mmol/L 和/或糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%]，或无法控制的症状性甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症，或无法控制的症状性高钙血症或低钙血症；
21. 具有凝血功能障碍或出血倾向，包括首次研究药物给药前 6 个月内发生动、静脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史），任何危及生命的出血事件（包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗），或病灶侵犯大血管等，研究者判断具有出血倾向；
22. 妊娠或哺乳期女性；
23. 存在可能增加研究药物给药相关的风险，或将影响研究结果的解读，或受试者依从性差，或研究者认为其他任何不适合入组的情况。

试验分期

I期、II期

适用疾病

经标准治疗失败的携带KRAS(G12C)突变的晚期初治肺癌 【疗效数据】5933单药I期小样本研究中疗效达到同类最佳，NSCLC、胰腺癌、CRC具有患者获得PR，本研究为联合FAK抑制剂，虽然没有疗效数据，但其他厂家同类KRAS（G12C）与FAK抑制剂联用治疗NSCLC一线ORR达到90%以上。

研究中心

福州、成都、广州、石家庄、哈尔滨、长沙、南宁、杭州、济南、上海、北京（计划入组约 220 人）

研究药物

KRAS G12C抑制剂960mg每日一次口服+FAK抑制剂200mg每日两次口服，28天周期

药物作用

KRAS G12C抑制剂通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，将其锁定在失活构象，阻断下游RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。FAK抑制剂通过抑制黏着斑激酶的磷酸化活性，干扰肿瘤细胞黏附、迁移和生存信号，并可能调节肿瘤微环境。联合用药可能协同增强抗肿瘤效果，并克服或延缓耐药。

研究编号

SY-5933-II-01

如需参加，请登记信息，研究团队将进行评估。

项目方发布的原始信息

本研究试验药物为KRAS G12C抑制剂联合FAK抑制剂。KRAS G12C抑制剂是一种小分子靶向药物，特异性靶向KRAS G12C突变蛋白，该突变常见于非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌等实体瘤。FAK抑制剂亦为小分子药物，靶向黏着斑激酶，参与肿瘤侵袭和微环境调控。适应症为携带KRAS G12C突变的晚期初治肺癌（及部分其他实体瘤）。