RAS抑制剂泛瘤种多线靶向I/II期临床试验

面向实体瘤患者的新药临床试验正在招募，主要研究中心位于北京。

项目要点

研究药物：口服给药，每日一次或每日两次，连续给药28天为一个周期
适应症：实体瘤
年龄要求：18~70周岁
体重指数：BMI 18~28
开展中心：北京

家属常问的几个问题

家里刚有人确诊时，最常问的是「这病是怎么回事」。实体瘤是相对于血液系统肿瘤而言的统称，指形成实体肿块的肿瘤，覆盖病种很多，各病种的治疗逻辑差别较大。
治疗方面，肿瘤治疗总体趋势是从「按器官统一治疗」走向「按分子特征分层治疗」，针对特定靶点的药物越来越多。

研究方案与条件

家属最关心的是“能不能参加”，所以把入选和排除条件单独列出来。

入选标准

1. 研究参与者必须符合以下所有标准才能进入本研究：
2. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。
3. 在签署知情同意书时年龄为 18-75 周岁的男性或女性。
4. 组织学或细胞学诊断显示为晚期、不可切除、转移性肿瘤，II 期阶段病理诊断需符合非小细胞肺癌、胰腺导管上皮来源的胰腺癌和结直肠癌。
5. 入组本研究的研究参与者需提供确认 RAS 突变阳性或 KRAS 扩增的书面检测报告。如果研究参与者先前接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗，则 RAS 突变或扩增状态必须为 G12C 以外的状态。NSCLC 的注意事项：如果存在驱动基因突变，则必须是靶向药物治疗失败（例如 EGFR、ALK、ROS1 或其他靶点的抑制剂）。
6. 标准治疗（包括靶向药物治疗）失败、不耐受标准治疗或无标准治疗的晚期实体瘤研究参与者。
7. II 期阶段：
8. ‐ 非小细胞肺癌：研究参与者必须既往接受过至少一种含铂类药物的化疗方案和免疫检查点抑制剂治疗中出现进展。对于携带 EGFR、ALK或其他肿瘤基因组异常的研究参与者，研究参与者必须在接受已获批准的针对特定基因的靶向治疗后出现进展，既往接受过 KRAS G12C 抑制剂需要进展，且存在G12C 以外的突变或 KRAS 扩增；
9. ‐ 胰腺癌：既往经过基于吉西他滨的化疗方案或 NALIRIFOX/FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 方案（包括脂质体伊立替康以及口服的氟尿嘧啶类药物）的充分治疗后进展，或由于不可耐受的毒性等原因不适合标准治疗，且既往治疗线数不超过 3线。存在微卫星高度不稳定（MSI-H）及错配修复基因缺陷型（dMMR）者需既往经过至少一线抗 PD-1 治疗后进展。已知合并可靶向治疗的基因突变/融合，如 BRCA、NTRK 等，既往至少经过一种靶向治疗后进展（除非有禁忌）；如果接受过辅助或新辅助治疗且在治疗期间或治疗停止后 6 个月内出现复发/进展，则可将该治疗计入一个线数的治疗；
10. ‐ 结直肠癌：经至少二线标准治疗后进展，或由于不可耐受的毒性等原因不适合标准治疗。研究参与者须既往在接受氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗转移性疾病期间或之后发生疾病进展或复发，除非研究者认为研究参与者不适合接受以上治疗方案。已知有微卫星高度不稳定（MSI-H）及错配修复基因缺陷型（dMMR）的研究参与者必须既往接受过免疫检查点抑制剂治疗（如适用）。如果接受过辅助或新辅助治疗且在治疗期间或治疗停止后 6 个月内出现复发/进展，则可将该治疗计入一个线数的治疗。
11. 体力状况评分 ECOG 评分 0 或 1 分（参见附录 2 ：体力状况评分标准）。
12. 预计生存时间大于 3 个月。
13. 根据 RECIST1.1标准，存在至少一个可测量的病灶，Ia期允许无可测量病灶。
14. II 期阶段需要提供符合要求的存档肿瘤组织样本（福尔马林固定、石蜡包埋 [FFPE]的组织块或未染色的 FFPE 肿瘤组织切片）或在治疗前接受活检，且在给药前经中心实验室确认存在 KRAS G12D 突变；I 期阶段允许研究参与者无肿瘤组织样本。
15. 具有适当的器官功能，符合以下标准：
16. - 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L（1,500/mm3）；
17. - 血小板计数≥100×10^9/L（100,000/mm3）；
18. - 血红蛋白（Hgb）≥9.0 g/dL（90g/L）；
19. - 天冬氨酸氨基转移酶（AST）及丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 2.5倍正常值上限（ULN），肝转移研究参与者≤5 倍 ULN；- 总血清胆红素≤ 1.5 倍 ULN；
20. - 血清肌酐≤1.5 倍 ULN，或者肌酐清除率≥50 mL/min（CockcroftGault 公式计算）参见附录 3 ：Cockcroft-Gault 公式；
21. - 国际标准化比率（INR） ≤1.5 倍 ULN，且活化部分凝血酶原时间（APTT） ≤1.5 倍 ULN；
22. - 血磷<5.5mg/dL （1.78 mmol/L）
23. - 白蛋白≥ 30 g/L （II 期胰腺癌队列）。
24. 有生育能力的女性（WOCBP）和伴侣为 WOCBP 的男性研究参与者必须同意从签署知情同意书至末次研究治疗后 30 天内采取有效的避孕方法。WOCBP 在给药前 7 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
25. 根据研究者的判断，研究参与者能够良好沟通、按计划随访并遵守方案的要求。

排除标准

1. 研究参与者若符合下列标准中的任意一条，将不能进入本研究：
2. 入组前 3 年内患有任何其他活动性恶性肿瘤的研究参与者，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞侵袭性皮肤癌或原位鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头癌除外。
3. 合并活动性脑转移，先前治疗过的脑转移的研究参与者，如果病情稳定（间隔至少 4 周影像学检查无进展证据，且任何神经系统症状已恢复至基线），且需要每日服用皮质类固醇激素≤10mg 等效强的松稳定剂量，则允许入组；该例外情况不包括脑脊膜转移，无论临床稳定性如何，均需排除。
4. 合并具有临床意义的严重心血管疾病：
5. ‐ 首次研究治疗前 6 个月内发生具有临床意义的严重心血管事件，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 III 或 IV 级）、需要药物治疗的重度心律失常或接受血管成形术、支架植入术和冠状动脉旁路移植术等；
6. ‐ 具有临床意义 QT/QTcF 延长（基于筛选期三次 QTcF 的平均值，QTcF > 470 ms）或合并 QT 间期延长的家族史；
7. ‐ 经标准治疗后仍控制不佳的高血压。
8. 入组前 6 个月内发生卒中或其他严重脑血管疾病。
9. 入组前 3 个月内有深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。
10. 伴随需要反复引流或有明显症状的胸腔积液、腹水或心包积液。
11. 当前或既往患有有临床意义的胃肠道疾病（包括但不限于炎症性胃肠道疾病、免疫介导性结肠炎、消化性溃疡病、慢性腹泻、胆道梗阻、肠梗阻、幽门梗阻、持续反复呕吐等），以及尚未痊愈和/或可能增加参加研究或研究治疗给药相关风险或影响药物给药/吸收的其他病症。
12. 过去 6 个月内发生活动性出血，包括胃肠道出血（通过呕血或黑便证实）或大量咳血。
13. 合并具有临床意义并需要治疗的间质性肺病、放射性肺炎或免疫相关性肺炎。
14. 有 Stevens-Johnson 综合症、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）以及有严重皮肤疾病的研究参与者。
15. 研究参与者有活动性、未受控制的细菌、真菌或病毒感染，包括（但不限于）HBV、HCV、HIV 或 AIDS 相关疾病的已知病史。
16. ‐ 入组前 7 天内需要静脉使用抗生素治疗的活动性感染。
17. ‐ 基线时人类免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab)阳性。
18. ‐ 活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg 阳性伴 HBV-DNA 阳性）。
19. ‐ 活动性丙型肝炎病毒感染（HCV-Ab 阳性伴 HCV-RNA 阳性）。
20. ‐ 活动性结核病。
21. 合并其他控制不佳的系统性疾病、显著的临床或实验室检查，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的糖尿病、慢性肾病等。
22. 既往接受针对泛RAS突变的抑制剂（不包括靶向KRAS G12C，G12D等突变，以结合 GDP 的选择性抑制剂）
23. 首次研究药物给药前 4 周内接受过放疗（针对局部病灶的姑息性放疗，但结束治疗需距离首次研究药物给药至少 2 周），或首次研究药物给药前 4 周内接受其他局部抗肿瘤治疗，包括但不限于微波消融、冷冻消融、高能聚焦超声刀、经皮穿刺瘤内注射无水乙醇、肝动脉栓塞或肝动脉化疗栓塞、肝动脉灌注化疗等。
24. 在给药前 28 天内或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过其他抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗、及其他试验用药物或器械，内分泌维持治疗除外。有抗肿瘤适应症的中成药为首次使用研究药物前 2 周内；
25. 在首次给药前 28 天内接受或计划进行由研究者判断的重大手术（超声内镜引导下胰腺细针穿刺活检术[EUS-FNB]、经皮肝穿刺活检、腹腔镜下活检或皮下肿块切除活检等，外周静脉置管和胆道支架植入术等除外）。
26. 在研究药物给药前 7 天内或接受研究药物期间需使用抑酸类药物，包括质子泵抑制剂和新型抑酸类药物（如钾离子竞争性酸阻滞剂）。
27. 在研究药物给药前 14 天内或药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）接受了 CYP3A、P-gp 和 BCRP 的强抑制剂或强诱导剂。
28. 在研究药物给药前 14 天内或药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）接受过已知敏感的CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、OATP1B1和OATP1B3 底物。除非经研究者和申办方审阅后同意入组。
29. 已知对研究药物或成分过敏。
30. 有严重的精神、心理疾病或有药物滥用史或有严重酗酒史。
31. 妊娠或哺乳期女性。
32. 研究者判断不适合参加研究的其他情况。
33. 经过止痛药物规范治疗后疼痛数字分级法（NRS）评分 < 4 分（II 期胰腺癌队列）参见附录 6： NRS 疼痛评价计分规则

试验分期

I期、II期

适用疾病

携带RAS突变或KRAS扩增的晚期实体瘤

研究中心

北京、成都、杭州、上海、哈尔滨、南昌、沈阳、济南、福州、郑州、广州、长沙等（计划入组约 260 人）

研究药物

口服给药，每日一次或每日两次，连续给药28天为一个周期

药物作用

该药物通过抑制RAS蛋白的活性，阻断其下游信号通路（如RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR），从而抑制肿瘤细胞增殖、生存和转移。对于KRAS扩增，药物可能通过降低RAS蛋白表达或干扰其膜定位发挥抗肿瘤作用。此外，该药物可能同时抑制多种RAS亚型，以克服不同突变位点导致的耐药性。

研究编号

GFH276X1101

如需参加，请登记信息，研究团队将进行评估。

项目方发布的原始信息

该试验药物为RAS抑制剂，属于小分子靶向药物，靶向RAS家族蛋白（包括KRAS、NRAS、HRAS）。适应症为携带RAS突变或KRAS扩增的晚期实体瘤，涵盖非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌等。RAS基因突变是多种实体瘤中常见的驱动因素，尤其在KRAS G12C、G12D等位点突变中高发，但既往针对KRAS G12C的抑制剂仅覆盖部分患者，本药物可能针对更广泛的RAS突变或扩增状态。