p53 Y220C激活剂实体瘤多线精准I/II期临床试验

面向实体瘤患者的新药临床试验正在招募，主要研究中心位于陕西。

项目要点

研究药物：口服给药，每日一次或多次，连续给药直至疾病进展或不可耐受毒性
适应症：实体瘤
年龄要求：18~70周岁
体重指数：BMI 18~28
开展中心：陕西

家属常问的几个问题

家里刚有人确诊时，最常问的是「这病是怎么回事」。实体瘤是相对于血液系统肿瘤而言的统称，指形成实体肿块的肿瘤，覆盖病种很多，各病种的治疗逻辑差别较大。
治疗方面，肿瘤治疗总体趋势是从「按器官统一治疗」走向「按分子特征分层治疗」，针对特定靶点的药物越来越多。

研究方案与条件

家属最关心的是“能不能参加”，所以把入选和排除条件单独列出来。

入选标准

1. 签署知情同意书时，年龄≥18 岁；
2. 已知 TP53 Y220C 突变的晚期实体瘤患者；
3. 既往接受过至少一线标准治疗进展；
4. 有可测量病灶；
5. ECOG 评分为 0-1；
6. 提供肿瘤组织切片（1 期研究可选；2a 期必须提供）
7. 根据研究者的评估，预期生存期≥3 个月；
8. 脑转患者有/无症状都需要接受治疗；
9. 吞咽功能良好；
10. 经医学评估确定具备充分的器官功能（在研究治疗前 7 天内），包括：
11. • 充分的血液学状态，定义为：
12. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L；
13. 血红蛋白≥9 g/dL；
14. 血小板≥100×10^9/L；
15. 在首次治疗前至少 14天内，无需输血、EPO、血小板生成素、白介素-11 或其他生长因子支持；
16. • 充分的肝脏功能，定义为：
17. 血清总胆红素≤1.5×ULN（已知患Gilbert 综合征的受试者中，总胆红素≤3×ULN，且直接胆红素≤
18. 5×ULN）；血清 ALT 和 AST≤2.0×ULN；
19. • 充分的肾脏功能，定义为：估算的肾小球滤过率（eGFR）≥ 60mL/min（使用 CKD-EPI 公式[2021 版]计算，并根据体表面积（BSA）调整）；
20. • 充分的凝血功能，定义为（包括如果接受抗凝治疗）：凝血酶原时间≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN。如果受试者正接受抗凝治疗，则其在研究治疗前≥1 个月内必须接受稳定剂量的抗凝药；
21. 女性伴侣具有生育能力的男性受试者或育龄期女性受试者需要在参与研究期间和末次给药后 90 天内使用充分的避孕措施（可接受的避孕措施详见附录 4）。男性受试者须在参与研究期间和末次给药后 90 天内避免捐献精子；
22. 能够签署的知情同意书，包括遵守知情同意书和本研究方案中要求。

排除标准

1. 在首次给药前 28 天内，参与其他临床试验；
2. 在研究治疗首次给药前 28 天或 5 个药物半衰期（以时间更短者为准）内接受过抗癌治疗（化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向治疗、生物治疗或其他抗癌疗法）。以下情形除外：
3. 研究治疗首次给药前 6 周内接受了亚硝基脲类或丝裂霉素-C 治疗。
4. 在 14 天或 5 个药物半衰期（以较长时间为准）内口服含氟尿嘧啶的化疗或小分子靶向药物。
5. 接受了激素替代疗法的甲状腺功能减退患者。
6. 首次给药前 14 天内接受了有抗肿瘤功效的中药；
7. 首次给药前 14 天内使用了任何具有 QTc 间期延长作用的药物；
8. 首次给药前 14 天内，受试者使用了任何具有 P-gp 和 BCRP 抑制活性的药物；
9. 首次给药前 14 天内，受试者使用了任何具有 CES1 和 CES2 抑制活性的药物；
10. 首次给药前 14 天内，受试者使用了任何 OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3 或 OCT2 的底物或抑制剂类药物；
11. 首次给药前14天内，受试者使用了任何CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A 的强效抑制剂或强效诱导剂类药物；
12. 首次给药前 14 天内，受试者使用了任何胃酸抑制剂类药物；
13. 首次给药前 4 周内进行了根治性放疗，或在首次给药前 7 天内进行了姑息性放疗；
14. 在试验治疗首次给药前 4 周内或预计在研究期间进行大手术（诊断性手术除外）。
15. 根据 NCI-CTCAE 5.0 版评估，既往治疗引起的毒性尚未缓解至≤1 级或基线，但脱发和其他长期稳定疾病除外；
16. 在过去 2 年内存在已确诊或需要治疗的其他原发性恶性肿瘤病史（不包括已适当治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；或目前处于完全缓解状态的任何其他原位癌）；
17. 既往接受过实体器官或骨髓干细胞移植；
18. 已知患有 CNS 原发性肿瘤和活动性或未经治疗的 CNS 转移；
19. 注：既往接受过 CNS 转移治疗的受试者可以参与研究，但需符合以下条件：临床上疾病稳定至少 4 周；无新发脑转移或脑转移扩大的证据；首次给药前 4周内用于管理 CNS 症状的类固醇剂量没有增加（泼尼松龙或其等效药物<10 mg/天）；无论临床病情稳定与否，患有癌性脑膜炎、软脑膜扩散或脊髓压迫的受试者
20. 将被排除；
21. 筛选前 6 个月内发生过卒中或短暂性脑缺血发作；
22. 过去 6 个月内发生过严重心血管疾病，包括充血性心力衰竭（纽约心脏病学会分级 3 级或 4 级）、不稳定型心绞痛、心肌梗死、重度心律失常或其他严重心血管损害；
23. 患有心血管系统疾病的患者：
24. • 既往有先天性长 QT 综合征或其他导致尖端扭转性室性心动过速的风险因素；
25. • 筛选期 QTcF ≥ 470 毫秒的患者；
26. 有可能干扰研究药物吸收的胃肠疾病病史或受试者无法吞服药物；
27. 既往接受过任何 TP53 Y220C 激活剂治疗；
28. 存在未受控制的并发感染，包括但不限于：
29. • 活动性 HBV 或 HCV 感染。（如果 HBsAg 检测阳性，应进行 HBV DNA测定。如果 HBV DNA 检测阴性，受试者可符合入选资格。如果 HCV抗体检测阳性，应进行 HCV RNA 测定。如果 HCV RNA 检测阴性，受
30. 试者可符合入选资格）；
31. • 已知 HIV 感染或已知有获得性免疫缺陷综合征病史；
32. • 首次给药前 14 天内患需要全身治疗的活动性感染；
33. 已知对 NTS071 或其成分严重过敏或不耐受；
34. 妊娠或哺乳。育龄期女性（WOCBP）需要在首次给药前 7 天进行血清β-人绒毛膜促性腺激素妊娠检查。以下类别中的女性不视为 WOCBP：有子宫切除术/双侧输卵管切除术/双侧卵巢切除术记录的绝经前女性；非育龄女性至少连续 12 个月自然（自发）闭经；
35. 经研究者评估，受试者存在可能影响其依从性的精神疾病史或药物滥用史；
36. 存在研究者和/或申办方认为参与研究不符合受试者的最佳利益或影响研究结果评估的既往或持续存在的有临床意义的疾病、症状、手术史、体检结果或实验室检查异常；
37. 不愿意或不能遵守研究程序和研究限制，或经研究者判定，受试者不适合参与本研究。

试验分期

I期、II期

适用疾病

已知 TP53 Y220C 突变的晚期实体瘤患者（建议入组卵巢癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌、三阴乳腺癌、头颈鳞癌、食管癌等）

研究中心

西安、上海、北京（计划入组约 60 人）

研究药物

口服给药，每日一次或多次，连续给药直至疾病进展或不可耐受毒性

药物作用

p53 Y220C突变导致p53蛋白结构不稳定，在体温下快速变性失活，丧失抑癌功能。该药物作为小分子激活剂，结合于p53 Y220C突变产生的表面空腔，通过变构调节稳定p53的DNA结合域构象，恢复其转录因子活性，进而激活下游靶基因（如p21、BAX等），促进细胞周期阻滞和凋亡，抑制肿瘤生长。该机制不依赖免疫系统，直接恢复内源性抑癌通路。

研究编号

NTS071-101

如需参加，请登记信息，研究团队将进行评估。

项目方发布的原始信息

该试验药物是一种靶向p53 Y220C突变的小分子激活剂，旨在恢复突变型p53蛋白的肿瘤抑制功能。适应症为携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤，包括卵巢癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌、三阴乳腺癌、头颈鳞癌、食管癌等，患者既往至少接受过一线标准治疗进展。该药物属于精准治疗范畴，针对特定基因突变，通过变构机制稳定p53蛋白构象，使其恢复转录激活能力，从而诱导肿瘤细胞凋亡和周期阻滞。