小分子联合PD-1实体瘤二线免疫I期临床试验

面向实体瘤患者的新药临床试验正在招募，主要研究中心位于山东。

项目要点

研究药物：小分子抑制剂口服联合PD-1单抗静脉输注
适应症：实体瘤
年龄要求：18~70周岁
体重指数：BMI 18~28
开展中心：山东

家属常问的几个问题

家里刚有人确诊时，最常问的是「这病是怎么回事」。实体瘤是相对于血液系统肿瘤而言的统称，指形成实体肿块的肿瘤，覆盖病种很多，各病种的治疗逻辑差别较大。
治疗方面，肿瘤治疗总体趋势是从「按器官统一治疗」走向「按分子特征分层治疗」，针对特定靶点的药物越来越多。

研究方案与条件

家属最关心的是“能不能参加”，所以把入选和排除条件单独列出来。

入选标准

1. 入选的受试者必须同时符合下列所有标准：
2. 年龄≥18 周岁且≤75 周岁，性别不限。
3. 经组织学或细胞学确诊的，既往经标准治疗失败、不耐受标准治疗、拒绝标准治疗、无标准治疗方案或现阶段不适用标准治疗的晚期恶性实体瘤患者。根据 RECIST 1.1 标准，至少存在 1 个可测量病灶。
4. 晚期/局部晚期治疗背景下，接受过≤1 线含化疗的系统性治疗方案者（若新辅助或辅助化疗 6 个月内进展，视为 1 线系统性治疗）。
5. 既往使用过含免疫检查点抑制剂方案：包括且不限于 PD-1/L1 抑制剂、CTLA-4抑制剂等，无论单独、联合或序贯使用。并且使用该方案后评估为疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）或研究者评估对免疫检查点抑制剂反应不佳的患者，即患者对免疫检查点抑制剂已经出现无反应或反应不佳的情况，包含且不限于以下几种情况：
6. a. 免疫检查点抑制剂原发性耐药；
7. b. 免疫检查点抑制剂获得性耐药；
8. c. 使用免疫检查点抑制剂最佳疗效为 SD；
9. d. 使用免疫检查点抑制剂最佳疗效为 CR 或 PR，疗效逐渐减弱，最终评价为 SD；
10. e. 使用免疫检查点抑制剂停药前达到 CR 或 PR，但进展距离末次用药时间≤12 周。
11. 预计生存时间≥3 个月。
12. ECOG 评分 0-1 分。
13. 有充分的器官和骨髓功能。研究治疗首次给药前 7 天内接受相关实验室检查，检查结果符合以下标准（在筛选期接受相关实验室检查前 7 天内未接受过输血、促红细胞生成素、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗、肾脏替代治疗等的前提下）：
14. 血常规：
15.  中性粒细胞绝对值（ANC）≥ 1.5×109/L
16.  血小板计数（PLT）≥ 100×109/L
17.  血红蛋白（Hb）≥ 90g/L
18. 肝功能：
19.  总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN
20.  天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5×ULN
21.  丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN
22.  对有原发肝癌或肝转移或有Gilbert综合征的患者，ALT和AST≤5×ULN，TBIL≤3×ULN
23. 肾功能：
24.  肌酐清除率≥50mL/min（根据 Cockcroft-Gault公式计算，详见附录 3）；
25. 凝血功能：
26.  国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN
27. 有生育能力的女性和男性必须同意在参加研究期间及末次给药后 3 个月内，使用适当的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期女性受试者给药前 7 天内的血妊娠试验必须为阴性。
28. 理解并愿意签署书面的知情同意书，并且能够遵循研究方案进行治疗、访视以及进行其他研究程序。

排除标准

1. 满足下述条件之一者，不得作为受试者入选：
2. 接受过 PARP-7 抑制剂治疗的患者。
3. 研究治疗首次给药前 2 周使用过 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂的患者。
4. 既往接受过下列任何一项治疗：
5. a. 研究治疗首次给药前 4 周或 5 个半衰期内（以时间短者为准），接受过全身化疗、其他抗肿瘤药物（包括大分子靶向治疗、免疫治疗或生物治疗等）治疗，或研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者；
6. b. 研究治疗首次给药前 2 周或 5 个半衰期内（以时间短者为准），接受过内分泌治疗、小分子靶向治疗的患者；
7. c. 研究治疗首次给药前 1 周内，接受过抗肿瘤“中药或中成药制剂”治疗的患者；
8. d. 研究治疗首次给药前 6 周内，接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C 的患者；
9. e. 研究治疗首次给药前 2 周内，接受过姑息性放射治疗的患者；
10. f. 研究治疗首次给药前 4 周内，接受过临床试验药物治疗的患者；
11. g. 研究治疗首次给药前 4 周内，接受过根治性放射治疗的患者。
12. 研究治疗首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）者，伤口尚未完全愈合者，或研究期间计划进行手术的患者。
13. 不稳定性脑转移、脑膜转移。
14. 既往 5 年内有第二原发恶性肿瘤病史。除外：进行了治愈性治疗，在研究治疗前 2 年内未复发的肿瘤，以及任何被认为是惰性的且不需要任何治疗的肿瘤。
15. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至不良事件通用术语标准 CTCAE （V5.0） 1 级及以下者，CTCAE （V5.0） 2 级外周神经毒性和任何级别的脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外。
16. 难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），需要反复引流，经研究者判断不适合入组者。
17. 由研究者评估有严重或不受控制的其他疾病，包括但不限于：
18.  严重或不受控制的以下疾病：糖尿病、高血压控制不佳（规范降压方案下，收缩压≥160mmHg 和/或舒张压≥100mmHg）、癫痫、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎（或需要糖皮质激素治疗的活动性非传染性肺炎）、肺间质纤维化、帕金森病、活动性出血、无法控制的感染。
19.  认知功能障碍、精神疾病史、其他不受控制的伴发疾病、酒精依赖、激素依赖或药物滥用者。
20.  有免疫缺陷病史，包括：HIV 抗体阳性，或其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。
21.  HBsAg 阳性者，且外周血 HBV DNA 滴度检测≥200IU/mL 或≥1000 拷贝量/mL 或超出研究中心正常值上限；HCV 抗体检测阳性者，且 HCV RNA 检测超出研究中心正常值上限；活动性梅毒患者。
22.  存在临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收。例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、首次给药前 6 个月内有胃肠道溃疡和胃肠道出血史、未经治愈的反复腹泻、未经治愈需长期服用 PPI 类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
23.  既往存在反复发作，药物治疗后仍不能良好控制的甲状腺功能显著异常。
24.  临床严重的非内分泌性自身免疫性疾病，导致先前免疫治疗停止(如肺炎、心肌炎、神经病变或肾炎)。
25.  过去 3个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，有临床记录的严重自身免疫性疾病史，或需要全身皮质类固醇或免疫抑制剂的疾病。不需要全身治疗的受试者白癜风、牛皮癣或脱发等疾病无需排除。替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不属于全身治疗的一种形式。
26. 既往使用免疫治疗期间经历 3 级或更高级别 irAE 的患者。
27. 心功能不全的受试者，包括以下任何一种：
28.  既往 6 个月内出现过心肌梗死、根据纽约心脏协会标准分类为 II/III/IV 级心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定型心律失常的受试者。
29.  超声心动图显示左心室射血分数 LVEF＜50%。
30.  使用 Fridericia 公式矫正的 QT 间期（QTcF）＞470msec（女性），QT 间期（QTcF）＞450msec（男性）。
31. 妊娠期（用药前妊娠检测阳性）或哺乳期的受试者。
32. 既往有严重过敏史（如过敏性休克）的受试者，或对研究药物相关辅料或其他成分过敏的患者。
33. 不能遵循方案规定“首次服药前 7 天和整个 BY101921 治疗期间避免摄入葡萄柚（又称西柚）、石榴、橙子或青柠檬（或由这些水果榨成的汁，制成的酱）”者。
34. 研究者认为有不适合参加试验的其他因素者。

试验分期

I期

适用疾病

经治的肺鳞癌、宫颈鳞癌、卵巢癌、头颈鳞癌、食管癌、鼻咽癌、三阴乳腺癌、结直肠癌（需接受过≤1 线含化疗和免疫药物）

研究中心

济南、郑州、成都（计划入组约 60 人）

研究药物

小分子抑制剂口服联合PD-1单抗静脉输注

药物作用

该小分子抑制剂可能通过抑制特定靶点（如PARP-7，）调节肿瘤微环境，增强免疫原性，从而逆转对PD-1单抗的耐药性。联合PD-1单抗可恢复T细胞抗肿瘤活性，协同抑制肿瘤生长。具体机制需进一步验证。

研究编号

BY1921-I-02

如需参加，请登记信息，研究团队将进行评估。

项目方发布的原始信息

该试验药物为一种靶向小分子抑制剂，联合PD-1单抗用于经治实体瘤的二线治疗。适应症包括肺鳞癌、宫颈鳞癌、卵巢癌、头颈鳞癌、食管癌、鼻咽癌、三阴乳腺癌和结直肠癌等，均对免疫检查点抑制剂反应不佳或耐药。小分子抑制剂可能靶向特定信号通路（如PARP-7，），以增强抗肿瘤免疫应答。