TM471-1 BTK抑制剂淋巴瘤一线I期临床试验

面向淋巴瘤患者的新药临床试验正在招募，主要研究中心位于海南。

项目要点

研究药物：口服，每日一次连续给药
适应症：淋巴瘤
年龄要求：18~70周岁
体重指数：BMI 18~28
开展中心：海南

家属常问的几个问题

家里刚有人确诊时，最常问的是「这病是怎么回事」。淋巴瘤分型复杂，不同亚型的治疗与预后差别明显。
确诊通常淋巴结或组织活检病理是金标准，免疫分型（CD20、CD30、CD19 等）决定治疗方向。
治疗方面，从化疗走向「化疗 + 靶向/免疫」；CAR-T 与双抗在复发难治人群中应用增多。

研究方案与条件

家属最关心的是“能不能参加”，所以把入选和排除条件单独列出来。

入选标准

1. (1) 根据 2022 版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，经组织病理学确诊的 NHL（如SLL/CLL/MCL/ FL/ MZL/DLBCL/WM等），经标准治疗失败或者不耐受标准治疗手段（DLBCL和FL至少经过2线治疗；标准治疗不耐受的定义为经历了由标准治疗引起的3级或更高的不良事件并导致停止治疗。）；既往应接受过CD20单抗治疗；
2. (2) 剂量扩展阶段需要未接受过BTK抑制剂的治疗；
3. (3) 低级别淋巴瘤患者必须处于进展阶段并需要治疗，如CLL/SLL，根据2018 iwCLL指南至少符合一条CLL/SLL需要治疗的指征；
4. (4) 除SLL/CLL外至少具有1个可测量的肿瘤病灶，结内病灶最大横径需＞1.5cm，结外病灶最大横径需＞1.0cm；
5. (5) 年龄≥18周岁，性别不限；
6. (6) 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为≤2；
7. (7) 预期生存期≥12周；
8. (8) 实验室检查结果必须符合以下要求（进行实验室检查的前7天内不允许给予任何血液成分、短效细胞生长因子等药物；前14天不允许给予长效细胞生长因子。）：
9. ① 血液：中性粒细胞绝对计数（NEU）≥1.0x109/L，血小板（PLT）≥ 75x109/L，血红蛋白≥8.0g/dL；
10. ② 凝血功能：国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5倍正常值上限（ULN）；
11. ③ 门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0ULN；血清总胆红素≤I.5ULN，若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤3.0ULN；
12. ④ 肾脏:血清肌酐（Scr）≤2ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（根据CockcroftandGault公式，见附录8）。
13. (9) 既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至NCI-CTCAE版本5.0≤1级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）；
14. (10) 所有入组患者均应在整个治疗期间及治疗结束后90天内采取医学认可的避孕措施；对于绝经前有生育可能的妇女（如绝经未超过2年以上或未进行手术绝育）必须在开始治疗之前的7天内做血妊娠试验，血娠试验结果必须为阴性（如果筛选期血妊娠结果超过7天，需进行用药前血清妊娠试验，获取用药前7天内的合格结果后方可入组），必须为非哺乳期；男性受试者应避免在研究期间以及研究药物最后一次服用后90天内捐献精子；
15. (11) 受试者须愿意接受骨髓检查；
16. (12) 自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。

排除标准

1. (1) 根据 2022 版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，确诊以下疾病者：伯基特（Burkit）淋巴瘤或类伯基特淋巴瘤，母细胞性淋巴瘤或白血病，移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）。
2. (2) 既往接受过异体干细胞移植的患者。
3. (3) 给药前3个月内接受过嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）或自体干细胞移植治疗的患者。
4. (4) 对于TM471-1胶囊及其任一辅料过敏者。
5. (5) 首次用药前4周内或间隔5个半衰期内（按两者中更短者计算）接受过以下治疗的受试者：
6. ① 包括骨髓抑制性化疗、靶向治疗、生物治疗和/或免疫治疗的抗肿瘤治疗；
7. ② 任何种类的干预性临床研究治疗；
8. (6) 首次用药前在4周内进行过大手术或严重外伤的患者以及放疗等设备治疗的患者。
9. (7) 首次用药前2周内接受过以下治疗的受试者：
10. ① 以抗肿瘤为目的的类固醇类药物或中草药治疗；
11. ② 使用强效CYP3A4抑制剂或诱导剂药物（附录4）。
12. (8) 过去两年内曾患有除本研究目标适应症以外的其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、甲状腺癌和宫颈原位癌除外。
13. (9) 任何严重的和/或未能控制的系统性疾病（包括活动期的≥CTCAE2级的临床严重感染，药物无法控制的高血压，糖尿病，严重的血管栓塞，无法控制的出血，严重的肝肾或代谢性疾病，如肝硬化、肾衰竭和尿毒症等）。
14. (10) 心脏功能和疾病符合下述情况之一：
15. ① 有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选期QTc间期女性>470ms、男性>450ms；或其他显著的心电图（ECG）异常，包括II型二度房室传导阻滞，在计划开始TM471-1治疗前6个月内出现心动过缓（心室率低于50次/分）
16. ② 美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级 ≥2级的充血性心力衰竭；
17. ③ 六个月内发生过不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（Left ventricular ejection, LVEF）<50%；原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；
18. (11) 既往有自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。下列疾病除外：
19. ① 仅通过激素替代治疗可以控制或无症状的甲状腺功能减退；
20. ② 无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；
21. ③ 已控制的乳糜泻。
22. (12) 临床表现可能难以控制的疾病状态，包括但不限于：
23. ① 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒感染，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、或HBsAg阴性但HBcAb阳性且HBV-DNA拷贝数高于正常值范围，HCV感染（即HCV抗体阳性，同时HCV- RNA高于正常值）、临床难以控制的活动性细菌和真菌感染；
24. ② 伴有明显症状（如头痛、恶心、呕吐等）的中枢侵犯的患者；
25. ③ 溶血性贫血或免疫性血小板减少性紫癜。
26. (13) 入组时有活动性出血，或正在服用抗凝药物(如华法林、苯丙香豆素)。
27. (14) 任何影响患者吞服药物的情况。以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括具有临床意义的活动性吸收不良综合征、难以控制的恶心呕吐、短肠综合征等。(15) 妊娠期、哺乳期女性患者或育龄女性的基线血妊娠试验检测阳性。
28. (16) 首次给药前4周内接种过活疫苗或计划在试验期间接种活疫苗。
29. (17) 研究者认为不适合参加本试验的其他情况。

试验分期

I期

适用疾病

边缘区淋巴瘤，弥漫大B

研究中心

海口、南宁、广州、福州、长沙、郑州、北京（计划入组约 140 人）

研究药物

口服，每日一次连续给药

药物作用

TM471-1通过共价结合BTK的活性位点（Cys481），抑制BTK自身磷酸化及下游信号通路（如NF-κB、MAPK和PI3K/AKT）的激活，从而阻断B细胞受体（BCR）介导的生存和增殖信号。此外，BTK抑制还影响肿瘤微环境中的趋化因子和细胞因子信号，减少肿瘤细胞的黏附、迁移和归巢。在DLBCL中，BTK抑制可干扰慢性活化型BCR信号，诱导细胞凋亡。该机制对多种NHL亚型具有潜在抗肿瘤活性。

研究编号

ZW-TM471-1-C010

如需参加，请登记信息，研究团队将进行评估。

项目方发布的原始信息

BTK抑制剂